Willkommen in der retro-futuristischen Zukunft der 1960er Jahre: Hier kehren der Wissenschaftler Reed Richards (Pedro Pascal), Sue Storm (Vanessa Kirby), Sues Bruder Johnny (Joseph Quinn) und Reeds bester Freund Ben Grimm (Ebon Moss-Bachrach) nach einer Weltraum-Mission mit aussergewöhnlichen Kräften zurück und werden zum Super-Quartett der Fantastic Four: Mister Fantastic, Invisible Woman, Human Torch und The Thing. Die grösste Bedrohung ereilt sie allerdings in Form von Galactus (Ralph Ineson), einem Weltraumgott, der die Erde mit seiner geheimnisvollen Gesandten Silver Surfer (Julia Garner) heimsucht. Wenn die vier nicht wollen, dass ihr Planet verschlungen wird, müssen sie etwas unternehmen, auch wenn der Konflikt plötzlich sehr persönlich wird.